朋黨之亂與桓玄稱帝
司馬道子為晉孝武帝之弟,甚受信任。淝水之戰後謝安、謝玄被司馬道子排擠,最後相繼去世,朝廷逐漸混亂。北府軍後來由王恭等人統率。桓沖去世後,桓家最後由桓玄領導。390年晉孝武帝對司馬道子不滿,遂內以王珣、王雅入廷,外以王恭任兗州刺史、殷仲堪任荊州刺史;司馬道子也引王國寶及王緒抗衡,朋黨亂起。396年晉孝武帝被貴人張氏殺,太子繼立,為晉安帝,一般被評價為甚愚。398年王恭和庾楷上表彈劾王國寶並領兵討伐,殷仲堪遙援,吳姓世族也發民支持。司馬道子畏懼,只好殺王國寶、王緒求和。之後司馬道子聽從司馬尚之建議,任王愉江州刺史為外援。次年王恭聯合荊州刺史殷仲堪、廣州刺史桓玄再度舉兵。司馬道子命其子司馬元顯為都督同王愉率軍抵禦。王愉被擊敗,聯軍攻至京師。司馬元顯收買劉牢之倒戈,王恭敗死。殷仲堪與桓玄得知後退至尋陽,由桓玄任盟主,最後雙方言和。朝廷為分化殷仲堪勢力,任桓玄為江州刺史、殷仲堪為荊州刺史、其部下楊佺期為雍州刺史。399年桓玄殺殷楊二人,併其轄地。
司馬元顯擔憂北府軍不可靠,徵江東豪族佃民以建立新軍,稱為「樂屬」。這卻使「東土囂然」,引發民變,399年孫恩率眾攻陷會稽,史稱孫恩之亂。孫恩世奉五斗米道,五斗米道大受世族及平民信仰。400年孫恩擴張勢力,江東豪族及五斗米道紛紛響應,江東八郡完全淪陷。401年孫恩偱海路直襲丹徒,京師震撼。劉牢之派劉裕至海鹽擊敗孫恩,孫恩乘船而退,又被劉裕擊敗。402年3月孫恩為臨海太守辛景所敗,投海而亡。餘眾由其妹夫盧循領導。
402年司馬元顯為了避免桓玄乘亂偷襲,搶先西征,任劉牢之為先鋒,司馬尚之為後部。桓玄也率軍東下,最後大破司馬尚之。劉牢之認為司馬元顯無用而倒戈,引桓軍入建康。桓玄控制朝廷,誅殺異己,先後殺司馬元顯與道子。並奪取劉牢之兵權,誅戮部分北府將領,提拔北府將領劉裕。他最初有意革新朝廷,但最後豪奢縱欲,政令無常,漸失人心。403年桓玄篡位稱帝,建國桓楚。隔年劉裕同北府舊將何無忌、劉毅舉兵,收復建康,桓玄挾晉安帝西撤江陵。不久桓玄又率軍東下,被劉毅擊敗。最後在逃往蜀地途中被馮遷所殺。而後桓振、桓謙又挾晉安帝反抗,劉裕直到405年肅清桓氏勢力,得以迎晉安帝復位,也掌控了朝廷。
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